Aynı yıl Babam ve Oğlum adlı sinema filminde Aysun karakterini canlandırarak bir kez daha Çağan Irmak'la çalıştı ve sinemaya adım attı. 2006 yılında Ömer Faruk Sorak'ın yönettiği Sınav adlı sinema filminde oynayan Büyüküstün, bu filmde ünlü oyuncu Jean-Claude Van Damme ile çalışma fırsatı yakaladı.
2007 yılında Antakya'da çekilen, Cevdet Mercan'ın yönettiği ve Kanal D'de yayınlanan Asi adlı dizide Murat Yıldırım ve Çetin Tekindor'la başrolü paylaştı. Aynı yıllarda Çemberimde Gül Oya, Ihlamurlar Altında, Asi gibi dizilerinin Arap televizyonlarında gösterilmesiyle birlikte, Ortadoğu'da büyük bir üne kavuştu ve Türk dizilerinin yurt dışına ihracında önemli bir rol oynadı.
Başrolünü oynadığı Asi dizisi 67 ülkedeki izlenme oranlarıyla, 51. Monte-Carlo Televizyon Festivali'nde En İyi Pembe Dizi kategorisinde aday gösterildi. 2010 yılında Yusuf Kurçenli'nin yönettiği Yüreğine Sor filmiyle sinemada ilk başrolünü oynadı.
Daha sonra Atv’de yayınlanan Gönülçelen adlı dizide, Cansel Elçin'le birlikte başrolü paylaştı. 2013 yılının ilk günlerinde, Star TV'de yayınlanmaya başlayan 20 Dakika adlı dizide İlker Aksum ile birlikte başrolü paylaşarak, 1,5 yıl ara verdiği ekranlara geri döndü.
