2003 yılında Aydın Bulut’un yönettiği ve Kanal D'de yayınlanan Sultan Makamı adlı dizinin son 4 bölümünde oynayarak, dizi oyunculuğuna başladı. 2004 yılında Çağan Irmak’ın yönettiği ve Kanal D'de yayınlanan Çemberimde Gül Oya adlı dizide Zarife karakterini canlandırarak adından söz ettirdi.
Yine aynı yıl Cemal Şan’ın yönettiği Gülizar adlı televizyon filminde Gülizar karakterini canlandıran Büyüküstün, bu rolüyle Sırbistan-Karadağ Cumhuriyeti Uluslararası TV Festival Bar'da En İyi Kadın Oyuncu ödülünü aldı.[1] 2005 yılında Aydın Bulut'un yönettiği ve Kanal D'de yayınlanan Ihlamurlar Altında adlı dizide Bülent İnal ve Sinan Tuzcu ile başrolü paylaşarak, büyük bir çıkış yaptı.
Aynı yıl Babam ve Oğlum adlı sinema filminde Aysun karakterini canlandırarak bir kez daha Çağan Irmak'la çalıştı ve sinemaya adım attı. 2006 yılında Ömer Faruk Sorak'ın yönettiği Sınav adlı sinema filminde oynayan Büyüküstün, bu filmde ünlü oyuncu Jean-Claude Van Damme ile çalışma fırsatı yakaladı.
2007 yılında Antakya'da çekilen, Cevdet Mercan'ın yönettiği ve Kanal D'de yayınlanan Asi adlı dizide Murat Yıldırım ve Çetin Tekindor'la başrolü paylaştı. Aynı yıllarda Çemberimde Gül Oya, Ihlamurlar Altında, Asi gibi dizilerinin Arap televizyonlarında gösterilmesiyle birlikte, Ortadoğu'da büyük bir üne kavuştu ve Türk dizilerinin yurt dışına ihracında önemli bir rol oynadı.
