Başrolünü oynadığı Asi dizisi 67 ülkedeki izlenme oranlarıyla, 51. Monte-Carlo Televizyon Festivali'nde En İyi Pembe Dizi kategorisinde aday gösterildi. 2010 yılında Yusuf Kurçenli'nin yönettiği Yüreğine Sor filmiyle sinemada ilk başrolünü oynadı.
Daha sonra Atv’de yayınlanan Gönülçelen adlı dizide, Cansel Elçin'le birlikte başrolü paylaştı. 2013 yılının ilk günlerinde, Star TV'de yayınlanmaya başlayan 20 Dakika adlı dizide İlker Aksum ile birlikte başrolü paylaşarak, 1,5 yıl ara verdiği ekranlara geri döndü.
20 Dakika dizisindeki rolüyle 42. Uluslararası Emmy Ödülleri'nde En İyi Kadın Oyuncu kategorisine aday gösterilerek, Emmy'e aday olabilen ilk Türk oyuncu ünvanını aldı.
2014 yılında UNICEF Türkiye'nin iyi niyet elçisi seçilen Büyüküstün, yine 2014 yılının Mart ayında başlayan ve atv'de yayınlanan Kara Para Aşk dizisinde Engin Akyürek ile birlikte başrolü paylaştı. Kara Para Aşk dizisindeki rolüyle İhracatın Yıldızları ödülünü alırken, yine bu rolü ve yardımseverliği nedeniyle 14. Uluslararası Giuseppe Sciacca Ödülleri'nde En İyi Kadın Oyuncu seçildi.
