İlk olarak Hayat Bazen Tatlıdır dizisinde oynayan Melis Sezen, ardından Siyah İnci dizisinde oynadı. İlk başrol oyunculuğunu Leke dizisinde üstlendi.
Ardından Sevgili Geçmiş dizisinde de başrolü üstlendi. Sezen, dizi projeleriyle birlikte sinema filmlerinde de yer aldı. 2018 yılında gösterime giren Bizim İçin Şampiyon ilk ciddi sinema oyunculuğu oldu. Aynı yıl içerisinde Tilki Yuvası ve Dünya Hali gibi filmlerde oynadı.
2019 yılında Mahsun Kırmızıgül'ün yönetmeliğini yaptığı Mucize 2: Aşk filminde rol aldı.
2020 yılında TRT 1'de yayımlanan Ya İstiklal Ya Ölüm dizisinde başrol karakter olan "Nazan" karakterini canlandırdı.
