Rol aldığı ilk film Dünya Hali ve ikinci film Tilki Yuvası oldu. Bağımsız filmlerden sonra 2018 yılında gösterime giren, Yarış atı Bold Pilot ve jokeyi Halis Karataş’ın gerçek hikâyesini anlatan Bizim İçin Şampiyonilk ciddi sinema oyunculuğu oldu. Ardından Sevgili Geçmiş dizisinde yine başrol olan “Deren” karakterini canlandırdı. 2019 yılının sonunda Mucize 2: Aşk filminde “Beren” karakterini canlandırdı.

Melis Sezen, 2019’da IMDB Starmetre listesinde ilk 100’e girmiştir. 2020 yılında İstanbul’un işgali, Meclis-i Mebûsan’ın dağıtılması, Mustafa Kemal Atatürk liderliğindeki Kuvâ-yi Milliye hareketi ve Ankara’da yeni bir meclisin kuruluş süreçlerini anlatan Ya İstiklal Ya Ölüm tarihi mini dizisinde başrol karakteri “Nazan” karakterini canlandırdı. Melis Sezen şimdilerde Sadakatsiz dizisiyle ekranlarda sevenleriyle buluşuyor.