3-13 Mart 2005 tarihleri arasında gerçekleştirilen 16. Ankara Film Festivalinin sunuculuğunu yaptı. Burada Yönetmen Derviş Zaim'le tanıştı. Birkaç ay sonra Derviş Zaim onu "Cenneti Beklerken" adlı filmde oynattı.
Çeşitli tiyatro oyunları, film ve dizilerde görev aldı. 2008 yılının yaz sezonunda NTV'de "Dünyayı Kurtaran Kadın" isimli, çevre hakkında bilinçlendirmeye dayalı bir televizyon programı sundu. 2009 yılında Casus Kızlar Her Şey Nasıl Başladı? filminde Clover karakterini seslendirdi. 2011 yılında Reis adlı dizide oynadı. Muhteşem Yüzyıl adlı dizide Nora karakterini canlandırdı. 2013'te Şubat adlı dizide Yağmur ve Sabah karakterlerini canlandırmıştır.
Melisa Sözen ve Alican Yücesoy, TRT 1'de yayınlanan Şubat dizisinde iki sevgiliyi oynarken Dizi aşkı gerçeğe dönüşmüş ve çift temmuz ayında Roma'da bir otelde düzenlenen sade bir törenle dünya evine girdi.
Melisa Sözen, 31 Temmuz 2013 tarihinde tiyatro oyuncusu Alican Yücesoy ile evlendi. Evliliklerinin beşinci ayında boşanma kararı aldı.
Ödülleri:
2008 - İsmail Dümbüllü Ödülleri, En İyi Kadın TV Oyuncusu, Bıçak Sırtı
2010 - 4. Yeşilçam Ödülleri, En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu, Av Mevsimi
